Nationella registret ökar säkerheten vid biologisk behandling över tid

Enligt Mona Ståhle kan man likna biologisk behandling av psoriasis och psoriasisartrit vid en pågående immunologisk testning in vivo, som ger ständigt nya kunskaper om systemiskt inflammatoriska processer. Dermatologer har insett att de måste ta mer "globalt" ansvar för sina patienter, inte bara fokusera på huden som enskilt organ, utan beakta även dess interaktion med den övriga kroppen.

En viktig frågeställning för dagen är huruvida man kan påverka psoriasispatienternas komorbiditet genom effektiv terapi.

I dag vet man att psoriasis är en systemisk inflammatorisk sjukdom som kan drabba flera organsystem i kroppen, berättade Lotus Mallbris, läkare vid hudkliniken på Karolinska universitetssjukhuset. Hon påminde om att svår psoriasis är associerad till ökad mortalitet i hjärtinfarkt och ökad prevalens av koronararkärlsjukdom. Psoriasis är även oberoende riskfaktor för ateroskleros och medför ökad relativ risk för metabolt syndrom. Undersökningar av komorbiditet vid psoriasis har avslöjat att den relativa risken att drabbas av hjärtinfarkt för en person med svår psoriasis eller psoriasisartrit är dubbelt så stor som den hos normalbefolkningen. Risken ökar i takt med svårare sjukdom och om patienten är yngre. För personer under 40 år med svår psoriasis är riskökningen trefaldig.

I nuläget är det ont om evidens på att kontroll av sjukdomsaktiviteten kan reducera risken för kardiovaskulär komorbiditet vid psoriasis. Det som är visat, enligt Lotus Mallbris, är att metotrexat reducerar incidensen av hjärtkärlsjukdom hos psoriasispatienter och patienter med reumatisk artrit samt att kombinationsbehandlingen metotrexat -folsyra leder till ökad reduktion. (Prodanowich et al, J Am Acad Derm 2005)

- Det är i varje fall viktigt att på bästa sätt behandla svår, utbredd psoriasis, sammanfattade Lotus Mallbris. Och utöver de psoriasisbehandlingar som redan finns, bör man vid behov överväga att initiera viktnedgång, rökavvänjning och ökad fysisk aktivitet.

Kvalitetsregistret PsoReg - nyckel till uppföljning

Behandlingars effekt på psoriasis, psoriasisartrit samt den komorbiditet som förekommer kan numera följas i PsoReg, den dermatologiska specialitetens två år gamla nationella kvalitetsregister. PsoReg spelar en allt större roll för forskare och kliniker i behov av en uppdaterad överblick av den systembehandling av psoriasis som tillämpas inom den svenska sjukvården.

- Det var i samband med introduktionen av biologiska läkemedel inom dermatologin för sju år sedan som vi tog det på vårt ansvar att samla psoriasispatienter i systembehandling i ett kvalitetsregister, tillgängligt för alla inom professionen, berättade Marcus Smitt-Egenolf, universitetslektor, överläkare, verksam vid Enheten för dermatologi och venereologi, Umeå universitet.

Majoriteten av de Sveriges dermatologer bidrar i dag med data till PsoReg som har utvecklats till ett kraftfullt instrument vid bedömningen av såväl terapiernas effektivitet som de använda läkemedlens säkerhet. Registret genererar aktuella och relevanta data som direkt kan analyseras och återanvändas av kliniker i det dagliga arbetet.

Fram till i dag finns 1933 patienter registrerade i PsoReg. Uppgifterna har rapporterats in spontant av dermatologer från hela Sverige.

Marcus Smitt-Egenolf framhöll också registrets betydelse i det paradigmskifte som har inträffat i bedömningen av säkerheten kontra nyttan hos läkemedel. Enligt tidigare rutiner presenterades data gällande säkerhet och nytta endast en gång, i samband med att behörig myndighet godkände läkemedlet för marknadsföring. Registreringsdokumentets säkerhets- och effektivitetsdata togs sedan för givna under resten av läkemedlets livstid på marknaden, och de var också avgörande för eventuell subventionering av respektive preparat.

- I dag är det däremot så att den myndighet som ansvarar för godkännande och biverkningsrapportering av läkemedel, i Sverige Läkemedelsverket, gör i allt större utsträckning genomgångar av läkemedelsgrupper som redan godkänts, förklarade Marcus Smitt-Egenolf. Myndigheten vill till exempel bedöma huruvida aktuella data om säkerhet och effekt fortfarande motiverar godkännandet eller subventioneringen.

- I det arbetet behövs data från läkemedelsanvändningen i den kliniska verkligheten, och det är i detta som kvalitetsregister som PsoReg utgör en otrolig resurs, tillade han. Data i ett kvalitetsregister visar om ett läkemedel fortfarande är effektivt, men också hur biverkningsutvecklingen ser ut över tid, och hur behandlingsresultat kan vägas mot kostnader.

Uppgifter om cirka hälften av alla patienter i Sverige som står på biologiskt läkemedel i behandlingen av sin psoriasis, nära 400 personer, finns registrerade i PsoReg enligt Marcus Smitt-Egenolf. Andelen inrapporterade patienter som får konventionella läkemedel är mycket lägre.

Läkemedelsnyttan måste överträffa risken

På symposiet "Kvalitet och säkerhet inom dermatologin" berättade Läkemedelsverkets Gunilla Sjölin-Forsberg, dermatolog och klinisk farmakolog vid enheten för läkemedelssäkerhet, om flera fall där biverkningarna av ett preparat inte längre kunde bedömas som försumbara i relation till den kliniska effekten. Hon redogjorde bland annat för den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEAs agerande vid indragningen av Raptiva (efalizumab), den första TNF-alfahämmaren som godkändes i Europa på indikationen måttlig till svår plackpsoriasis.

Fallet Raptiva visar just myndighetens gällande rutin att göra återkommande kvalitets- och säkerhetsbedömningar under ett läkemedels hela livscykel på marknaden. Myndighetens motivering till indragningen av efalizumab var att preparatets kliniska fördelar inte längre kunde anses väga tyngre än dess risker, bland annat kopplingen till progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

- Vid godkännandet av efalizumab i juni 2004 gjorde myndigheten en positiv bedömning av nytta-riskkvoten, förklarade Gunilla Sjölin-Forsberg.

Bedömningen baserades på fem pivotala dubbelblinda placebokontrollerade kliniska studier omfattande 2714 patienter med moderat till svår psoriasis. Primär effektvariabel, PASI 75 %, visade reduktion efter 12 veckor. Effekten för läkemedlet var 22,4 - 38,9 %, för placebo 2,4 - 4,9 %. Effekten bedömdes som måttlig men kliniskt relevant för patienter med måttlig till svår psoriasis, som inte kan behandlas med andra terapier.

På den indikationen blev efalizumab godkänd, och i tur och ordning därefter följde godkännanden på psoriasisindikationer av andra biologiska preparat: etanercept (Enbrel) 2004, infliximab (Remicade) i maj 2005 och adalimumab (Humira) i december 2007.

Tidigt år 2008 kom flera rapporter som kopplade efalizumab till fall av inflammatoriska neuropatier, Gullain Barré och Miller Fishers syndrom, CNS-inflammationer, meningiter och encefaliter samt opportunistiska infektioner (inklusive tbc).

- Myndigheten gjorde i det läget en ny risk-nyttabedömning, med positivt resultat. Man ansåg att den kliniska nyttan övervägde, berättade Gunilla Sjölin-Forsberg. Läkemedlets kliniska nytta ansågs fortfarande överväga.

Under loppet av samma år inrapporterades 3 dödsfall i progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) som misstänktes ha samband med läkemedelsanvändningen. EMEA påbörjade en ny bedömningsprocess av nytta kontra risk, men när ytterligare ett dödsfall i PML rapporterades, bedömdes risken med läkemedlet överväga nyttan och myndigheten bestämde i februari 2009 att efalizumab skulle dras in.

- Acceptansen för allvarliga biverkningar är låg i de fall då indikationen inte är en livshotande sjukdom, och myndigheten tog även hänsyn till att det indragna läkemedlets effekt bedömdes som måttlig, förklarade Gunilla Sjölin-Forsberg. Nyttan utföll negativt i jämförelse med de nyare TNF-hämmarna, som på indirekta bevis, utan direkt jämförande studier, har bättre effekt, tillade hon.

Sex års biologisk behandling visar god effekt

Gästföreläsaren vi symposiet, docenten Marina Papoutsaki, är en av de dermatologer i Europa som har störst erfarenhet av biologisk behandling av psoriasis och psoriasisartrit under lång tid. Inom ramen för PSOCARE, ett nationellt projekt vid universitetskliniken Tor Vergata utanför Rom, har nu psoriasispatienter i biologisk behandling följts upp kontinuerligt i sex år, med goda resultat. Terapin med TNF-hämmare fortsätter att hålla sjukdomarna i schack och att ge patienterna bättre livskvalitet.

Samtliga nu godkända TNF-hämmare har använts i behandlingen vid Tor Vergata, och före februari 2009 även det numera indragna läkemedlet efalizumab. Kontinuerlig biologisk behandling efter sex år visar bland annat att en långvarig och komplett remission kan iakttas hos majoriteten av de psoriasispatienter som kan ställas på biologisk behandling. Erfarenheten är att fortlöpande behandling med TNF-hämmare är mer effektiv än sporadiska behandlingsinsatser i samband med enstaka sjukdomsepisoder och återfall.

Biologiska läkemedel tycks inverka gynnsamt inte bara på kliniska hud- och funktionssymtom vid psoriasis och psoriasisartrit, utan även förbättra humör och social livskvalitet hos patienterna. Vid behandling med infliximab i sex år förändrades till exempel livskvalitetsindexet DLQI från 14,10 till 0,6 , uppgav Marina Papoutsaki i sin presentation.

Enligt henne behövs ytterligare utvärderingar av den biologiska behandlingens långtidseffekter, inte minst när det gäller TNF-hämmarnas påverkan av komorbiditet kopplat till psoriasis.

Gabor Hont, medicinsk journalist