What´s new nr 13, sensommaren 2009, Håkan Mobacken

Enl. nyhetsbyrån Bloomberg.com har Roche även dragit in Accutane/ /Roaccutan i 11 andra länder inkl. Danmark, Norge, Frankrike, Tyskland, Österrike, Portugal och Spanien.

Vad händer i Sverige? - Roaccutan är ju inte godkänt här utan ett licensläkemedel och enl. den information jag fått från svenska Roche är det just därför som det blir "business as usual". Men tillvaron är ju föränderlig och om Roaccutan skulle dras in även här finns möjlighet för att parallellimportera från generika-tillverkare.

Varför ökar melanomincidensen - mer UV-exposition eller upptäcks de tunna MM tidigare än förut?

En annan förklaring, att patologerna ändrat sina kriterier för MM, har avskrivits. Nu kommer svaret på frågan från en jättelik amerikansk populationsstudie av "non-Hispanic whites" under åren 1992-2004 omfattande nästan 300 miljoner personår (!) och > 70.000 nya MM-fall. Incidensen MM ökade med 3,1 %/år, och ökningen gällde alla histologiska subtyper och tjocklek inkl. de > 4 mm. Dessutom kunde man identifiera en subgrupp av personer (med 30.000 MM) från Kalifornien där det också registrerats socioekonomiska faktorer. Det visade sig vara samma incidensökning av MM bland de socioekonomiskt sämst ställda, dvs de som sannolikt inte självundersöker sig eller går på screening. J Invest Dermatol 2009;129:1666-73.

Alltså: det är en verklig ökning av MM och sannolikt pga ökad UV-exposition. Vi är duktiga (tror jag) på sekundär prevention hos MM-opererade med uppföljning och självundersökningar, men den primära preventionen? Hur reducera befolkningens UV-exposition och fr a "brännorna"? Och det har en lång latenstid till resultatet syns. I dagsläget gäller det att förbättra tidig diagnostik på alla vis: information i medier, prickmottagningar, Melanoma Mondays mm.

UVA-solarier: äntligen sätter en tung instans ner foten!

WHO´s arbetsgrupp för International Agency for Research on Cancer (IARC) samlade ett 20-tal globala experter i juni och resultatet har nu publicerats i Lancet Oncology (2009;10(8): 751-2): "Sunbeds and UV radiation". Här en koncentrerad version: "Kombinerad analys av över 20 epidemiologiska studier visar att risken för kutana MM ökar med 75% när användningen av UVA-solarier (tanning devices) startar före 30 års ålder. Det finns också tillräckliga evidens för en ökad risk med MM i ögat associerat med användning av UVA-solarier. Studier på experimentdjur stöder dessa konklusioner och visar att UV-bestrålning (UVA, UVB och UVC) är carcinogen för människan. Dessa fynd förstärker nuvarande rekommendationer av WHO att undvika sollampor och UVA-solarier, och att skydda sig från överexposition för solen."

Det betyder att UVA - solarier nu har gått från Probably carcinogenic till Carcinogenic! WHO´s grupp av "definitive carcinogens" inkluderar förutom UVA-solarier också cigaretter, asbest och arsenik! För att citera en USA-kollega: "Think of tan as a precancerous glow!"

I USA i flera delstater är UVA-solarier förbjudna < 16 år och kräver föräldrarnas godkännande för 16-18 år liksom i Tyskland, men minderåriga har ändå kunnat "slinka igenom". Det finns UVA-solarier som är 10-15 gånger intensivare än middagssolen vid Medelhavet och solarier utan kontroll där man bara betalar i en automat mm.

Vad kommer att ske i Sverige?

Har Du tänkt på?

Vid vilka två sjukdomar har ny läkemedelsbehandling de sista åren (alltså ej Roaccutan som funnits > 20 år) medfört en dramatisk förbättring av livskvaliteten? - Svar på sista sidan.

Hälsoekonomi och TNFα-antagonister för psoriasis

Vår norske kollega, Lasse Braathen är sedan flera år professor i Bern/Schweiz. Där har de ett hälsovårdssystem som påminner om vårt svenska. Beträffande biologics upphör ersättning för non-responders efter 12 veckor, responders kan fortsätta. Man har beräknat cost-effectiveness och använder ICER = incremental cost-effectiveness ratio (effektivitetstal för tillkommande kostnader, extrakostnad delat med extra effekt).

Indikationen var samma som hos oss (svår pso som inte svarat på……); effekten mättes i PASI, och kostnaden inkluderade läkemedel, administration, kontroller med 1:a avstämning efter 12 veckor och nästa efter 24 veckor. Dosering: infliximab 5 mg/kg i-v, etanercept 50 mg s-c 2ggr/v i 12v, sedan 25mgx2/v, adalimumab 80 mg s-c v.0 och sedan 40 mg v.a.v. Placebo-resultat hämtades från publicerade randomiserade kontrollerade studier.

Resultatet efter 12 v.: för PASI 90 var infliximab mest kostnadseffektivt (c:a 23.000 CHF), följt av adalimumab (c:a 35.000 CHF) och etanercept (c:a 59.000 CHF). Nöjer man sig med PASI 50 var ordningen adalimumab (c:a 13.000 CHF), infliximab (c:a 15.000) och etanercept (c:a 17.000).

Sedan gjordes en (för mig) invecklad försöksmodell där man beräknade ICER efter 36 veckor utifrån hur många som var non-responders v. 12 och bytte till annat biologiskt läkemedel, och adderade kostnaden för statistiskt beräknade komplikationer. Resultat beräknat v. 36 för PASI 75-responder: adalimumab c:a 29.200 och infliximab 29.800, medan etanercept hamnade på 35.300 CHF.

Författarnas slutsats: "Hence in Switzerland, selecting the initial biologic with a high response rate evidenced best value for money." Eur J Dermatol 2009;19(5):1-6

Diagnostik av d. herpetiformis (DH) - är direkt IF fortf. "the golden standard"?

Ja! Men serum-antikroppar mot epidermalt transglutaminas (eTG) ser mycket lovande ut. I en tysk studie kunde de påvisas hos 95% av DH-patienter på normal kost (dvs med gluten), jämfört med 79% som hade antikroppar mot tissue transglutaminas (tTG, en förfining av endomysium-antikropparna). Det var alltför få pat. testade som stod på långtids-glutenfri kost, men det verkar som att antikropparna försvinner när kosten till sist fått patienten fri från symtom och inte behöver Dapson längre.

Studien stöder att eTG är det huvudsakliga autoantigenet vid DH (och det kan påvisas i de granulära IgA-utfällningarna i papillspetsarna). Ett observandum är att olika lab. kan ha olika sensitivitet: DH-patienter producerar två populationer av IgA-antikroppar mot eTG, varav den ena exklusivt binds till eTG och den andra korsreagerar med både eTG och tTG. Det gäller alltså att analysen mäter de eTG-specifika antikropparna.
J Am Acad Dermatol 2009;61:39-43

FDA/USA kräver Black box-varning för Botulinum toxin-produkter !

Det gäller risken för botulism-symtom om toxinet kommer in i cirkulationen, t ex muskel-svaghet, svårighet att tala, urinblåsan kan inte kontrolleras, svårt att svälja eller andas, ptos, dubbelsyn och t o m dödsfall (både barn och vuxna) har inrapporterats. Men - i USA har detta huvudsakligen drabbat CP-skadade barn med spasticitet som fått högdos och off-label injektioner. Vuxna som drabbats har fr a haft cervikal dystoni. Det finns enstaka rapporter (i USA) om botulism-liknande symtom när botulinus-toxin givits på kosmetisk indikation, men tydligen har inte toxinet i dessa fallet givits enl. produktanvisningen.

En talesman för FDA säger: "Patients taking botulinum toxin for dermatologic conditions are at increased risk depending on the number of injections or injection sites. Patients should know that."
JAMA 2009;301:2316

Varning för icke-godkända botulinum toxin-produkter ("look-alikes").

De säljs via internet, verkar tillverkas i Kina och är billigare än godkända (och kontrollerade) produkter. Den angivna konc. har vid kontroll varit alldeles för hög eller låg, och med gelatin av okänd typ och ursprung (risk för spongiform encefalopati). Finns redan biverknings-rapporter där läkare injicerat oreglerade look-alikes.
J Am Acad Dermatol 2009;July, sid 149-50

"Shopping for psoriasis medications on the Internet"

En fransk kollega satt 4 timmar vid datorn och sökte på internet efter psoriasismedel som skulle kunna levereras till Frankrike och kunna erhållas utan recept. Man hittade 47 webadresser som erbjöd totalt 340 produkter! Allt - steroider, calcipotriol, topikala retinoider, acitretin, cyklosporin, fumarater, MTX, methoxasalen (!) och biologics (etanercept, adalimumab, efalizumab) kunde fås men till högre medelpris än i Frankrike. Rabatt kunde erhållas för storköp! Obs att man inte vet ngt om kvaliteten på produkterna (eller om de helt enkelt är placebo).

Dessutom hittade man rikligt med erbjudanden om kosmetika, essentiella oljor, tvålar, schampo, kosttillskott mm som påstods vara effektiva mot psoriasis.
Online drug-stores och "apotek" fanns fr.a. i Belgien, Frankrike, USA, Canada, Mexico, Panama, Kina. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;April 9 (Epubl)

På gång: ny kombination av kända medel i kräm för läppherpes

Medivir har just fått FDA´s tillåtelse för en New drug application av sin Lipsovir-kräm med 5% acyklovir + 1% hydrokortison. Indikationen är "tidig behandling av återkommande herpes labialis för att reducera risken för sår och förkorta läkningstiden". Meningen är förstås att slå både på virusreplikationen och på det inflammatoriska svaret på virus, varför behandlingen som vanligt skall starta direkt vid 1:a lokala symtom. - Finessen är just den preventiva effekten: i en fas-III studie kunde utbrottet av munsår förhindras hos 42%. Kombinations-krämen var signifikant mer effektiv än de två ingående komponenterna var för sig.

Behandling med Imurel/azatioprin - vad händer under behandlingens gång?

Vi dermatologer använder AZA fr a som kortisonsparande medel vid svåra blåsdermatoser och i England i svåra fall av atopiskt eksem hos vuxna. För att optimera dosen, dvs få maximal effekt och minska risken för benmärgsskada, är det självklart att kontrollera TPMT-aktiviteten före (TPMT=tiopurinmetyltransferas); analysen kan göras både utifrån genotyp och fenotyp (erytrocyter). I en populationsstudie var 0,3% homozygota med låg TPMT-aktivitet (cave AZA!), c:a 10% var heterozygota (börja låg dos, om AZA väljes) och 90% homozygota med hög TPMT-aktivitet (ofta 1 mg/kg/d som startdos).
Det nya är, att ökad TPMT-aktivitet kan induceras under behandlingen och förklara sämre resultat eller terapisvikt. I en färsk studie fick > 20% av patienterna > 20% ökning av TPMT-konc., vilket kan förklara ett otillräckligt eller uteblivet terapisvar trots en dos på upp mot 2,5 mg/kg/d. I dessa fall kan man upprepa TMPT-analysen, och har aktiviteten ökat så byta till ett annat immunsuppressivt medel.

Arch Dermatol 2009;145(6):644-52 och 707-10

Kan liknande enzyminduktion förklara ett snabbt recidiv efter Roaccutan-kur?

Isotretinoin isomeriseras till all-trans vitamin A-syra vars nedbrytning initieras av ett cytokrom P450-enzym, CYP26. CYP26 uttrycks i keratinocyter i basala epidermis samt i ekkrina svett-och talgkörtlars epitelceller.
Har de med snabba recidiv efter 1:a Roaccutankuren högre basalvärden på CYP26 eller större förmåga att uppreglera CYP26 än patienter som håller sig bra på en Roaccutan-kur?
För att förkorta en komplicerad historia: svaret är nej. - Vi får vänta på förklaringen!
J Am Acad Dermatol 2009:61(2):252-8

Nytt biologiskt medel reducerar ärrbildning efter kirurgi (preliminärt resultat)

Sår i fosterhud läker utan ärr och en väsentlig orsak är Transforming growth factor β3 (TGFβ3) som bildas av keratinocyter och fibroblaster. Avotermin® är ett rekombinant humant TGFβ3, som minskat ärrbildning i fullhuds-sår hos råttor efter intra-dermal injektion i samband med kirurgin. Nu redovisas 3 dubbelblinda, randomiserade kontrollerade fas I-II kliniska studier på frivilliga personer i olika åldrar där avotermin eller placebo injicerats i frisk hud omedelbart före linjära incisioner eller stansbiopsier på insidan av överarmarna. Olika doser gavs, och sedan ny injektion dag 1 (och i en studie även dag 3). Såren följdes med foto och digital imaging, och några exciderades sedan för PAD. Ärr bedömdes av "blinda" personer medelst en 100 mm VAS-skala. I 2 studier var det små förbättringar med Avotermin (5-8 på 100 mm-skalan) men i den 3:e studien sågs en vacker dos-respons med 15 punkters bättring (mot placebo) med 5 nanogram-dos och 64 punkter med 500 ng-dos. PAD visade ngt färre ärr med abnorm kollagenfiber-orientering med avotermin än efter placebo-behandling. Inga speciella biverkningar.
Självklart är detta långt från klart att använda kliniskt men det är ett underlag för att starta studier på människor med kliniskt mer signifikanta sårmodeller. Tänk när hypertrofiska ärr efter brännskador kan förebyggas!

Lancet 2009;373:1264-74

Ärrbildande alopeci - spännande kunskap kan leda till ny behandling! Är det en primär brist på PPARγ i stamcellerna?

Primär cicatriciell alopeci är en grupp med inflammatoriska sjukdomar som förstör folliklar och talgkörtlar. De ersätts av ärrliknande fibrös vävnad, och orsakar permanent alopeci. Hit hör lichen planopilaris, diskoid LE, pseudopelade (Brocq) m fl. Centralt i patogenesen är en irreversibel destruktion av de epiteliala stamcellerna i hårfollikelns yttre rotskida (i utbukt-ningen av follikelväggen vid arrectormuskelns fäste). Men en färsk amerikansk rapport visar dessutom rubbningar i lipidmetabolismen och peroxisom-biosyntesen. Man har som modellsjukdom valt en lymfocytär inflammation (Lichen planopilaris) och redovisar flera molekylärbiologiska experiment (gene microarray analys, immunhistokemi, transgena möss som saknar PPAR-γ i epidermala stamceller). Här ges en ytterst förenklad version:

Peroxisom proliferator-aktiverade receptorer (PPAR) ingår i en familj av nukleära receptorer som reglerar uttrycken av gener som ingår i inflammation och lipidhomeostas. När de aktiveras av sin ligand fås en anti-inflammatorisk verkan (uppreglering av gener för cytokiner, adhesionsmolekyler, immuncellfunktion) och stimulering till keratinocyt-differentiering och epidermal lipidsyntes.

På basen av sina fynd föreslår författarna en hypotes om patogenesen vid primär ärrbildande alopeci: "något" (gener? miljön, t ex dioxin?) orsakar en reduktion av PPARγ i folliklarnas stamceller och i sebocyter → bildas inflammatoriska cytokiner, kolesterol-syntesen minskar, peroxisombrist ger rubbad lipidmetabolism med bildning av proinflamm. lipider → celldöd, permanent hårförlust. - Just dioxiner som orsak är förstås en stor spekulation: kronisk lågdos-exposition skulle ge en ansamling av dioxin i lipidrika regioner som talgkörtlar och vid en viss tröskel (som kanske uppnås i medelåldern) minskar PPARγ och det blir ärrbildande alopeci hos disponerade (genetiskt, som vanligt?) individer. Vi får avvakta epidemiologiska studier mm betr. denna spekulation.

Men - hypotesen om patogenesen öppnar möjlighet till behandling: det finns idag godkända läkemedel som aktiverar PPARγ (kom ihåg att det ännu inte medhunnits några kliniska prövningar av dessa på alopeci-indikation). Det är tiazolidindioner: i Sverige är två godkända för typ 2-diabetes (rosiglitazon = Avandia® och pioglitazon = Actos®). Men OM de har effekt så måste behandlingen starta innan stamceller dött och ärrvävnad bildats. F n prövas PPARγ - stimulering vid många sjukdomar, och vid t ex psoriasis hade en PPARγ-agonist inte bättre effekt än placebo.

J Invest Dermatol 2009;129:1066-70 och 1243-57

Svar på frågan: enl. David Pariser, ordf. i AAD, är det förstås psoriasis (biologics) och…….hyperhidros (botulinustoxin)!

Alla läsare önskas en vacker sensommar!