What´s new in dermatology, juni-juli 2008

Reumatoid artrit och psoriasis är båda kroniska inflammationer, och med en korrelation mellan svårighetsgrad och ökad morbiditet och mortalitet i kardiovaskulära sjukdomar. I en internationell studie inkluderades under 1,5 år c:a 4.300 patienter med r.a. i 15 länder. Förutom ledstatus registrerades behandlingar, riskfaktorer (hypertoni, blodfetter, rökning, diabetes, BMI, fysisk (in)aktivitet) och "kardiovaskulära händelser" (om de debuterat efter r.a.: myokardinfarkt, angina, bypass-op., stroke). Det fanns ingen kontrollgrupp utan man jämförde patienter med och utan kardiovaskulära händelser. - För att göra ett långt resultat kort:

1) Prevalensen för kardiovaskulär händelse under livet var i hela patientgruppen 3,2% för hjärtinfarkt, 1,9% för stroke och 9,3% för någon av ovan uppräknade händelser. Risken var större för män än kvinnor, och vid förekomst av extra-artikulär ra-sjukdom. Traditionella riskfaktorer, utom fetma och fysisk inaktivitet, var signifikant associerad med kardiovaskulär sjuklighet.

Den ökade mortaliteten beror fr a på accelererad kransartärs-och hjärnkärls-arterioscleros. Förff. skriver: "Cardiovascular events occur about a decade earlier in patients with r.a., suggesting that r.a., similarly to diabetes mellitus, is an independent risk factor for premature ischaemic heart disease".

2) Långvarigt bruk av DMARD , med undantag av antimalariamedel och intramuskulärt guld, minskade risken för kardiovaskulära händelser. Det mest använda läkemedlet var MTX; ett års MTX eller längre, jämfört med mindre tid, gav en 15% minskning av risken för alla händelser, 18% minskning för hjärtinfarkt och 11% minskning av risken för stroke. TNF-α hämmare: motsvarande minskningar var 36%, 58% och 36% ( i dessa siffror har justerats för ålder, kön och de traditionella riskfaktorerna). - Resultatet var så uppmuntrande att i en Editorial i samma tidning (RF van Vollenhoven från KS) är rubriken: "Rheumatologists, take heart! We may be doing something right". (take heart = repa mod, fatta mod)

Min slutsats: Det finns invändningar mot denna studie liksom andra stora epidemiologiska studier med många riskfaktorer. Men att nästan alla antireumatiska läkemedel minskade den kardiovaskulära risken tyder på att effekten beror på en minskning av den immunmedierade inflammatoriska processen som medför arterioskleros. Det är rimligt att resultaten kan extrapoleras till psoriasis. Förutom det självklara att reglera blodtryck, sluta röka mm är det

också viktigt att med behandling reducera den inflammatoriska aktiviteten så mycket det går i hud och leder.

Arthritis Res Ther 2008;10:March 6,Epub

Snabbväxande hämangiom hos nästan nyföding, som hotar täppa igen ögon/näsa,mun/ luftvägar - finns alternativ till högdoskortison?

Dessa småbarn måste ju handläggas omedelbart, och deras hämangiom går så djupt att laser inte klarar av dem. Vår rutin är att kontakta pediater, och i samråd behandla initialt med (1-)2-3 (eller ännu mer) mg prednisolon/kg/dygn (och vid steroidresistens har interferon-α prövats, men då fínns också risk för otrevliga biverkningar). På försommaren har ett nytt terapialternativ lanserats (från Frankrike): att ge propranolol, dvs en icke-selektiv betablockerare som godkändes i Sverige redan 1965!

Som många upptäckter började det med en kombination av slumpen och en uppmärksam terapeut: tillväxten av ett kapillärt hämangiom på näsan hade stabiliserats med kortison men var så stort att spädbarnet utvecklat hypertrofisk kardiomyopati. Därför insattes propranolol, och dagen efter hade angiomets illröda färg börjat blekna och konsistensen mjuknat; kortisonet trappades ned men angiomet fortsatte att förminskas, och när kortison avslutats så började angiomet inte att växa igen.

Detta kunde förstås ha varit spontanförloppet men på kliniken behandlade man sedan ytterli-gare 10 barn. Hos alla observerades inom 24 timmar att den röda färgen börjat försvagas och att angiomen palperades mjukare, och sedan fortskred förbättringen till angiomet var helt eller nästan platt, och man bara såg telangiektasier på ytan.

Mekanism? Ingen vet men man spekulerar i tre tänkbara: vasokonstriktion; minskad produktion av tillväxtfaktorer som skall stimulera endotelceller till mitos; triggande av apoptos i endotelcellerna.

Och vilken propranolol-dos? Besked ges endast för ett av barnen: initialt 2 mg/kg/dag.

(tack Ann Broberg för tipset!) N Engl J Med 2008;358:2649-51

"Giftig fåtölj från Kina kan ge eksem" och "Brändes sönder - av familjens soffa" (rubriker från kvällspressen).

Hösten 2006 sågs de första patienterna i Finland, och man är nu uppe i minst 70 fall och i England över 200! Enligt Aftonbladet (!) utreds 2 fall i Uppsala.

Det är relativt "ilskna" eksem nertill på ryggen, klinkor och baksidan armar och lår; i några fall har det t o m varit dåligt svar på lokalsteroid och medfört klinikvård. Alla har suttit i samma vilstol eller soffa, som i alla fall tillverkats i samma fabrik i Kina! Det är skinnmöbler med ett mocka-liknande läder, som impregnerats med dimetylfumarat för att inte mögla. För kontaktallergi talar att inte alla som som köpt eller suttit i möblerna fått eksem, och sällan fler i samma familj. Däremot finns olika uppgifter i litteraturen om själva kontaktallergenet: en rapport utpekar dimetylfumarat, en annan misstänker ett akrylat.

Br J Dermatol 2008;159:218-21 och 233-4

Kronisk idiopatisk urticaria med otillräckligt antihistaminsvar - finns enkelt alternativ?

När anamnes och utredning inte givit något att gå vidare med, och vi har prövat olika H1-blockerare och i ökad dos - vi är nog flera som då följt Fergusons rekommendation från en öppen, okontrollerad studie att ge TL-01. Nu har detta följts upp med en randomiserad studie, där hälften av patienterna fick antihistamin + TL-01 3 gånger/vecka (sammanlagt 20 behand-lingar) och hälften fick enbart antihistamin. Grupperna utvärderades samtidigt: när TL-01 givits 10 resp. 20 gånger, och 3 månader senare. TL-01 gruppen var statistiskt signifikant mer förbättrad än enbart antihistamingruppen efter 10 och 20 behandlingar samt 3 månader efter behandlingen.

Enbart antihistamin-gruppen hade också förbättrats under behandlingen (fast mindre än de som också fick TL-01), men de fick sedan en försämring som registrerades 3 månader efter behandlingen.Varför gav UVB både en initial och en långvarig effekt - beror det på en immunreglerande verkan, eller enbart en psykologisk effekt?

Acta Derm Venereol 2008;88:247-51

Orsakas Merkelcell-tumörer av ett virus?

HPV och cervix-cancer, EB-(onkogent herpes-) virus och lymfom, HHV-8 och Kaposi´s sarkom, HCV och hepatocellulär cancer - listan blir allt längre!

Merkelceller i epidermis är neuroektodermala celler. Merkelcell - tumörer är sällsynta och metastaserar snabbt. Incidensen har ökat (x3 i USA de sista 20 åren, nu 1.500 fall/år).

Nu har ett nyligen påvisat polyoma-virus satts i samband med denna hudtumör. Allmänt sett är polyomavirus en grupp av små DNA-virus. Två sådana är kända hos människa: de orsakar infektion i barnaåren, och övergår i ett livslångt latent bärarskap. Med ett fungerande immun-

försvar är de ofarliga men hos immunsupprimerade (ex. transplanterade, HIV) kan de aktive-ras, bli patogena och orsaka svår sjukdom och död. Det "nya" polyoma-viruset befanns vara integrerat i tumörcells-DNA hos 6 av 8 viruspositiva tumörer på ett sätt som tyder på att virus-infektionen föregick den klonala tillväxten av tumörceller. Detta har sedan bekräftats i fler undersökta tumörer (och i en lymfkörtelmetastas) medan ett 80-tal kontroller var negativa.

Vi kan räkna med att naturalhistorien för infektion med detta speciella polyomavirus snart kartläggs - och hoppas att det en dag kommer läkemedel som stoppar virusets tillväxt (jämför HIV)!

Science 2008;319:1096-110 0

Klimatförändringar - framtiden är redan här! Är Du beredd på Badsårsfeber?

Orsaken är en högvirulent Gram-negativ patogen (Vibrio vulnificus), som finns i varmt sjövatten, och hos oss i bräckt vatten, ssk somrar med höga temperaturer. Den kan orsaka två kliniska symtombilder:

1) sårinfektion som kan övergå i sepsis: badar man med ett sår på armar eller ben, får ett traumatiskt sår vid badet eller ett sticksår vid hanterande av okokta skaldjur blir det efter en inkubationstid på 1-3 dagar ett smärtsamt, kliniskt infekterat sår som snabbt utvecklas till nekros och omgivande erysipelas med bullae och echymoser (för att i svåra fall övergå i nekrotiserande fasciit). En septisk chock tillstöter, och mortaliteten kan uppgå till 15% om behandling insätts först efter några dagar. - Behandlingen består i snarast möjliga start: aktiv sårvård med debridering och vid behov fasciotomi samt antibiotika (de som verkar på G+-organismer biter inte; Vibrio är känsliga för doxycyklin, kinoloner, 3:e generationens kefalosporiner, trim-sulfa,). Dessa patienter torde handläggas av infektionsläkare, men dermatologer är viktiga för att fånga upp diagnos-misstanken tidigt!

2) primär sepsis: fr a i USA och Asien finns rapporter om Vibrio-smittade råa skaldjur, fr a ostron; intag resulterar i sepsis, chock och en mortalitet upp mot 50%. Värst utsatta är de med kronisk leversjukdom eller immunsvaga.

Läkartidningen 2006;sid 3545 och 2001;sid 3400, Ugeskr Laeger 2008;sid 1849, JAAD 2006;54:559-78

Är atopiskt eksem primärt en immunologisk sjukdom eller stratum corneum-defekt?

Vi är alla matade med att det å ena sidan är en rubbning i adaptiva immunsystemet med Th2-dominans och att en subpopulation av patienter har överproduktion av specifikt IgE med påverkan av IgE-receptorer på både mastceller och dendritiska (Langerhans) celler, och å andra sidan finns också ett abnormt hornlager (låg vattenhalt, ökad permeabilitet, nedsatt antimikrobiell barriär). Tidigare har det varit nästan självklart att atopiskt eksem är en primär immunologisk rubbning och sekundärt ändras hornlagret ( den s.k."inside-to-outside" hypotesen). Men vad är egentligen först - hönan eller ägget?

Ny forskning visar tvärtom, att den primära defekten vid atopiskt eksem (AD) finns i hornlagret (dvs "outside-to-inside")! Detta förklarar varför hornlagret är abnormt inte bara på eksemytor utan också på hud där det tidigare varit eksem som sedan läkt ut, och på hud som aldrig visat eksem. Om nu detta håller sig i fortsättningen: kanske det då blir möjligt att med en tidigt insatt intervention förhindra den senare uppkomsten av luftvägsallergier som rinit och astma hos många! Detta hoppades man uppnå - fast det sprack - med tidig antihistamin-start (cetirizin) i den s.k. ETAC (Early treatment of the atopic child)-studien runt sekelskiftet.

Men tanken/förhoppningen lever kvar...

Orsaken till uppkomst av atopiskt eksem tros vara (komplicerat, hoppas jag förstått och förenklat korrekt):

Vid ichtyosis vulgaris är orsaken en mutation i genen för filagrin (intracellulärt protein i corneocyter) som resulterar i nedsatt hydration i hornlagret; torr hud ses också vid atopiskt eksem (AD), och samma filagrinmutationer finns hos upp till 50% av alla med AD. Något mer skall alltså till för att det skall uppstå en inflammation med eksem.

Netherton´s syndrom gav en ledtråd. Det är en kongenital ichtyosiform dermatos med eksem. Syndromet är autosomalt recessivt ärftligt och orsakas av mutationer i den gen som kodar för en proteasinhibitor i hornlagret, SPINK5. Balansen i hornlagret mellan proteaser och proteas-inhibitorer påverkar barriärfunktionen och avfjällningen från hudytan (deskvamation), och en obalans kan leda till produktion av IL-1 som finns lagrat som förstadier i corneocyternas cytosol, dvs initiera en inflammation. Sedan fortsätter en kaskad-reaktion, som man vet mycket om och som vi kan bromsa med kortikosteroider och kalcineurinhämmare.

Vid atopiskt eksem föreligger en ökad proteas-aktivitet i hornlagret. Vi kommer säkert att få läsa om hur fler mutationer påvisas i gener som kodar för proteaser och proteas-hämmare. Viktiga bidrag kommer från Umeå-gruppen med Torbjörn Egelrud och medarbetare.

Proteaserna är pH-känsliga: aktiviteten ökar vid alkaliskt pH och då kan de bilda IL-1 (se ovan). Detta kan orsakas t ex av: en tvål med neutralt-alkaliskt pH; långvarig exposition av huden för ett mkt torrt klimat, t ex inomhus vintertid i uppvärmda bostäder; svår psykologisk stress (!); den ökade permeabiliteten genom hornlagret för antigener (t ex Staf-toxiner, kvalster) som ger ett Th2-dominerat infiltrat. Th2-cytokiner som IL-4 kan sedan i sin tur försämra hornlagrets barriärfunktioner. Detta sista, att inflammationen kan påverka den redan defekta hudbarriären, har kallats outside-inside-outside hypotesen, och är alltså den allra senaste förklaringsmodellen till hur atopiskt eksem uppstår.

Lärdom: användning av emollients (mjukgörare) är mkt viktigt; allra bäst om det kan tillverkas sådana med ett lipidinnehåll som motsvarar hornlagrets ( bl a ceramider). Och framtiden är redan här: en sådan "triple-lipid, ceramide-dominant barrier repair cream in an acidic formulation" har redan visat effekt som en flutikason-kräm vid måttligt-svårt atopiskt eksem!!

Översikt i J Allergy Clin Immunol 2008;121 (July):1337-43.

FDA inför "black box-"varning för fluorokinoloner (ex. ciprofloxacin, norfloxacin)

Det gäller tendinit och senruptur. Denna varning måste nu införas i USA på alla utlämnade läkemedelsförpackningar, i information för läkare och tillverkarna måste också skapa en behandlingsguide för patienter. Hade detta gjorts hösten 2006 uppges av en konsument-organisation att mer än 100 fall av senruptur hade undvikits, dvs om patienten hade fått information att vid uppträdande smärta i en sena, fr a achilles-senan, omedelbart avbryta medicineringen och kontakta läkare.

I FASS 2008 står: a) före behandling: de är kontraindicerade för patienter med tidigare tendinit och/eller senruptur med misstänkt samband med kinolonbehandling. - b) under behandling: "Vid tecken på seninflammation (smärtande svullnad) skall ....(prep´s namn) utsättas, fysiska aktiviteter undvikas och läkare kontaktas. Senruptur (fr a av hälsenan) har rapporterats, fr a hos äldre patienter som tidigare behandlats med kortikosteroider (se Kontraindikation)." - Går denna information fram till våra patienter i Sverige?

BMJ 2008;337:a816

Alla läsare önskas en skön sommar!

Håkan Mobacken
Sahlgrenska akademin