Skräddarsydd behandling - framtidens melodi för RA-patienter

Definitioner och kriterier för sjukdomen är inte fullt användbara så länge vi inte förstår vilka mekanismer som sätter i gång och driver sjukdomen. RA är en livslång process som påverkas av ärftlighet men också i hög grad av omgivningsfaktorer och "otur", menade Klareskog.

- Man förstod mycket tidigt att vi måste ingripa i immunsystemet för att komma åt sjukdomen, och att TNF-alfa är en cytokin som spelar en nyckelroll i den inflammation som uppstår, tillade han.

"Forntidsfarhågorna" bestod i läkarnas rädsla att en blockering av TNF-alfa skulle vara farligt med tanke på framför allt risken för infektioner, men också tumörutveckling. I dag vet man att risken för infektion efter behandling med TNF-blockad är ökad, men att denna ökning är måttlig och hanterbar (troligen mindre än 50 % ökning) förutsatt att man är väl medveten om problemet. Vad gäller tumörrisk pågår en mycket aktiv uppföljning av denna farhåga, men huvuddelen av de data som finns tyder inte på att behandlingen skulle innebära någon ökad tumörrisk. Men även här finns en varning utfärdad som innebär att det är nödvändigt med ytterligare tids noggrann uppföljning.

- De nya drogerna har blivit en stor succé och gör väldigt mycket nytta för våra patienter, även om de inte är helt riskfria, framhöll Lars Klareskog.

Det som händer vid RA är i dag ganska väl känt. Den ärftliga risken bidrar med ungefär 50 % och omgivningsrisker och livsstil med ungefär 50 % var till risken att drabbas av RA. Bland omgivningsfaktorerna står rökning i en särklass och ger en mycket stor risk för sjukdom om en individ samtidigt bär på riskgener för RA. Omgivningsfaktorer, till exempel rökning, bidrar till att skapa en förutsättning för en individs specifika genetiska faktorer att tillåta sjukdomsorsakande immunreaktioner, det vill säga att en autoimmunitet uppkommer.

Autoimmunattackerna kan leda till att en kronisk inflammation uppstår. Den kan påverkas med läkemedel, t ex methotrexat (MTX) och TNF-alfa-blockerare. Den kroniska inflammationen sätter till sist i gång ledförstöringsprocessen i form av fullt utvecklad RA. Under sjukdomens utveckling kan olika patienter drabbas i olika hög grad av kardiovaskulär sjukdom, infektionskänslighet eller lymfom. Orsakssambanden är inte fullt utredda.

Behandling vid första tecken på autoimmunitet

Man vet i dag att dödligheten är högre bland RA-patienter jämfört med en normalbefolkning. Och man vet också att dödligheten i hjärtinfarkt är högre hos patienter med RA än hos kontroller. Däremot vet man inte vilka individer med RA som löper särskilt stor risk att drabbas av hjärtinfarkt och inte heller vilka preventiva åtgärder (medicinering, träning, eller annat) som bör sättas in.

- Dit vi vill komma är ju att behandla på rätt sätt så fort patienten får sina första symtom, som han eller hon inte riktigt vet vad det är, men som vi ska veta beror just på autoimmunitet. Och då ska vi kunna sammanställa ett specifikt behandlingsprogram för den enskilda patienten. Sådant är möjligt i våra musmodeller, och nu vill vi göra det även i människa, sa Lars Klareskog.

Han tillade att målet är att också kunna reparera de skadade lederna, men att det målet är ganska avlägset fortfarande.

Sex av tio patienter har antikroppen (Anti-CCP+) och skiljer sig därmed från den grupp som saknar denna antikropp (Anti-CCP-). De båda grupperna reagerar helt olika på riskfaktorer i omgivningen och får ofta olika sjukdomsförlopp. Rökning är till exempel en riskfaktor bara hos dem som har utvecklat antikroppen.

- Vi hoppas att ökad kunskap om de molekylära mekanismer som styr sjukdomen i de olika undergrupperna av RA, ska möjliggöra insättande av behandlingar som är skräddarsydda till att ha bäst effekt i den ena eller den andra gruppen av RA patienter, säger Lars Klareskog.

Metotrexat används i dag som grundbehandling vid tidig RA. En holländsk studie visar att metotrexat till och med kan förhindra utveckling av RA i en grupp patienter med ospecifik artrit (dvs ännu inte utvecklad RA) som har anti-citrullin antikroppar. Gruppen med ospecifik artrit utan anti-citrullin antikroppar hade dock ingen effekt alls av metotrexat.

Kombinationsbehandling ger bättre effekt

Kombinationsbehandling, däremot, kan ge bättre effekt. En rad studier med alla tillgängliga TNF-blockerande läkemedel, visar att kombination mellan metotrexat och TNF-blockad ger det bästa resultatet både på symptom och på destruktion.

- Ju tidigare vi vet vem som ska ha vilken behandling - och behandlar därefter - desto större möjligheter har vi att inte bara lindra utan till och med bota den enskildes sjukdom. Ju senare vi bromsar sjukdomen desto mer destruktion i lederna och större risker för andra följdsjukdomar, exempelvis hjärtkärlsjukdom och lymfom.

Risken att utveckla kardiovaskulär sjukdom skiljer sig dramatiskt mellan dem som har anti-citrullin antikroppar och de som inte har dessa antikroppar. Också en viss genvariant påverkar risken att drabbas av hjärtkärlsjukdom om man har RA.

Det är helt avgörande för möjligheten att förbättra terapin vid RA att vi följer våra patienters sjukdom mycket noga under hela deras sjukperiod, och att detta sker gemensamt i Sverige.

De uppföljningsregister som skapats inom svensk reumatologi gör det möjligt för oss att få inblick i vilka effekter olika behandlingsåtgärder haft på RA-patienter i olika kohorter. På så sätt skulle man effektivt kunna pröva olika läkemedel för RA.

Genom att fråga patienter och motsvarande friska kontrollindivider om vad de exponerats för innan de fick sin sjukdom, och hur dessa exponeringar samverkar med generna, har vi kunnat se att rökning i hög grad påverkar utvecklingen av RA och att denna påverkan är dosberoende. Ju mer man röker desto större är risken att insjukna i RA. Och det lönar sig att sluta, därför att risken att insjukna i RA blir allt mindre ju längre tid det har gått sedan man slutat röka.

- Om ingen människa rökte skulle en fjärdedel, eller tjugofem procent, av alla RA-fall aldrig inträffa, fastslog Lars Klareskog.

Lars Klareskog avslutade med att nämna något om riskfaktorer, kostnader och visade effekter.

- En kombinerad sökning i befintliga nationella register för olika diagnoser visar en påtaglig ökning av tuberkulosrisken för dem som behandlas med TNF-alfa-blockad. Det är hanterbart men vi måste vara medvetna om att denna risk finns. Däremot ser man inget ökat insjuknande i lymfom.

Kostnaderna för behandling av RA har ökat kraftigt under de senaste åren som en följd av den ökade behandlingen med biologiska läkemedel, i första hand TNF-blockerare. Det finns alltså starka skäl att noggrant studera om några individer kan klara sig på annan behandling eller kortare tids behandling med TNF-blockerare. Samtidigt framgår av en registerstudie (von Vollenhoven et al, data från STURE-registret) att arbetsförmågan har ökat hos en grupp patienter som stått på anti-TNF-behandling i fyra år. Från att ha arbetat endast 22 timmar i veckan vid studiestart, arbetade patienterna 32 timmar i veckan efter fyra års läkemedelsbehandling.

Text: Gabor Hont, medicinjournalist