Kongressrapport ECCO

Öppningsdagen gavs "state of the art"-föreläsningar kring patofysiologiska aspekter av inflammatorisk tarmsjukdom.

Severine Vermeire, Leuven, och Miles Park, Cambridge, gav en lysande exposé kring genetik vid sjukdomarna, där Miles redogjorde för de genetiska landvinningarna och Severine satte fynden i ett kliniskt perspektiv. Det har i år gått 7 år sedan associationen mellan Crohns sjukdom och mutationer inom CARD15/NOD2-genen publicerades. Den initiala optimismen inom genetik och inflammatorisk tarmsjukdom falnade allteftersom kandidatgenanalyser gav svårtolkade resultat. Under sista åren har dock "Genome Wide Association"-studier tillfört nytt bränsle och visat på associationer med ett antal nya polymorfismer/haplotyper. Genetiska data har även starkt bidragit till en ökad patofysiologisk förståelse och pekat på vikten av signaleringsvägar som det ospecifika immunförsvaret (CARD15/NOD2), T-lymfocyter (IL23R) och autofagy (ATG16L1). Även flera olika aspekter av defensiners roll vid inflammatorisk tarmsjukdom belystes under inledningsdagen. Defensiner tillhör gruppen antibakteriella peptider, vars funktion kan liknas vid lokalt verkande antibiotikum, uttrycks i bland annat tarmen. Exempelvis är utsöndringen av alfa-defensinerna från Paneth-cellerna i ileum lägre hos Crohnpatienter än hos friska. Är personen dessutom bärare av den så kallade "frame-shift"-mutationen i CARD15/NOD2 är produktionen ännu lägre och tarmens förmåga att försvara sig mot bakterier ytterligare försämrad. Eduard Stange och Jan Wehkamps grupp, som är ledande inom området, talade för dysfunktionens primära betydelse och visade även på att olika probiotika uppreglerar uttrycket av defensiner.

Om vissa föreläsningar under inledningsdagen var något svårsmälta så var videosessionerna efterföljande dag mer underhållande. Under fyra timmar projicerades ett antal skopifall länkade från Claude Hurriez Hospital i Lille på storbildskärmar, alltmedan panelen beståendes av Europas eminenser inom endoskopi kommenterade fynden och skopistens teknik. Ett antal prefabricerade videofall med tillhörande frågor och fallgropar hade även förberetts, allt för att pressa panelen på deras endoskopiska kunnande och för att ge auditoriet praktiska tips.

Terapikartan vid inflammatorisk tarmsjukdom har ändrats påtagligt sedan införandet av biologisk behandling för snart 10 år sen. Fokus ligger idag på att värdera vilka patienter som skall erhålla en aggressiv behandling, när i sjukdomsförloppet behandlingen skall initieras och hur den skall fortgå. Inom inflammatorisk tarmsjukdom var infliximab (Remicade®) den TNF-hämmare som först registrerades och preparatet har idag den bredaste terapiindikationen inom området. Störst erfarenhet och kunskap kring preparatet finns vid behandling av Crohns sjukdom. Den långsiktiga behandlingsstrategin är ett återkommande ämne, beaktandes att sjukdomen ofta debuterar vid 15-35 års ålder och att patienten därav har många sjukdomsår framför sig.

Getaid, den franska samarbetsgruppen för inflammatorisk tarmsjukdom, publicerade 2006 en studie på 113 patienter med steroidberoende Crohns sjukdom som erhöll induktionsbehandling vecka 0, 2 och 6 med antingen infliximab eller placebo. Båda grupperna erhöll samtidig underhållsbehandling med azathioprin (Imurel®). Efter sex månader var 57 % av patienterna som erhållit behandling med infliximab + azathioprin steroidfria och i remission, jämfört med 29 % i gruppen som erhållit placebo + azathioprin (p=0.003). Resultaten talade i viss mån för att infliximab skulle kunna brygga över till dess att effekten av azathioprin hade uppnåtts. Under ECCO-mötet presenterades en retrospektiv uppföljning som vid fyra år visade att 85+6 % versus 88+9 % i respektive grupp hade utvecklat nytt Crohn skov (Kaplan-Meier estimat + SD). Det är svårt att helt säkert värdera betydelsen av resultaten då exakta uppgifter kring exempelvis andelen patienter som fortsatte med azathioprin under uppföljningstiden ej presenterades. Resultaten kan dock komma att ifrågasätta om induktionsbehandling med infliximab och azathioprin plus underhållsbehandling med azathioprin i monoterapi är en framgångsrik behandlingsstrategi i det långa perspektivet.

På senare år har infliximab även godkänts vid ulcerös kolit. Grunden för registreringen vid sjukdomen var de så kallade Active Colitis Trial (ACT) 1 och 2, varvid patienter med måttligt svår till svår ulcerös kolit (utifrån Mayo score) inkluderades. Även om kolektomifrekvensen vid ACT1 & 2 i efterhand har presenterats så är det fortfarande brist på långtidsdata avseende behovet av kolektomi vid behandling av ulcerös kolit med infliximab.

Vid ECCO-mötet presenterade Leuvengruppen retrospektiva data från polikliniskt behandlade patienter med måttligt svår till svår ulcerös kolit (n=121). Av den totala patientkohorten hade 46 % en bestående remission och kolektomifrekvensen var 17 % efter i median (kvartil) 33 (17-50) månaders uppföljning. I multivariatanalysen var frånvaro av klinisk respons vid vecka 4 eller 10 (beroende av upplägget av induktionsbehandlingen), CRP >5 vid inklusion och tidigare intravenös behandling med kortikosteroider eller cyklosporinA associerade med ökad risk för kolektomi och skulle således kunna vara prediktorer för dåligt terapeutiskt svar. Det bör dock noteras att seponering av steroider inte var obligat och att data i väntan på fullständig publikation därav är svårtolkade.

Ifjol godkändes även adalimumab (Humira®) vid Crohns sjukdom. Under mötet presenterades ett antal uppföljningar av studieprogrammet kring adalimumab och däribland en öppen ettårsuppföljning av patienter som stod på kortison vid randomisering till CHARM-studien. I studien inkluderades patienter med måttligt - svår Crohns sjukdom. Av de patienter som svarade på induktionsbehandling med adalimumab och som vid randomisering samtidigt behandlades med steroider, var 21 % steroidfria och i remission efter 1 år i gruppen som erhållit aktiv behandling jämfört med 6 % av patienterna som erhöll placebo. Michael Kamm, St. Mark´s Hospital, delgav att efter ytterligare 1 års öppen behandling var 25 % av de som erhållit fortsatt behandling med adalimumab steroidfria och i remission.

Förutom ovan nämnda TNF-hämmare har även certulizumab (Cimzia®) studerats vid Crohns sjukdom. I Schweiz är preparatet godkänt för behandling av Crohns sjukdom, men EMEA har för andra gången sagt nej till att godkänna preparatet. Vid ECCO- mötet presenterades de första preliminära resultaten av "Welcome"-studien vari 539 patienter med måttligt svår - svår Crohns sjukdom som tidigare sviktat på behandling med infliximab eller utvecklat infusionsreaktion vid behandlingen inkluderades. Induktionsbehandling med injektion certulizumab 400 mg sc. gavs v 0, 2 och 4, varefter terapisvar (definierat som minskning i CDA>100) uppnåddes hos 61 % och remission (definierat som CDAI <150) hos 39 % av patienterna vid vecka 6.

Riktlinjer kring screening och behandling av opportunistiska infektioner är med undantag för Tbc begränsade. ECCO har därför tillsatt arbetsgrupper som har arbetat med att ta fram konsensusriktlinjer på området, varav ett antal utvalda rekommendationer presenterades i samband med mötet. Exempelvis diskuterades vaccination mot varicella-zostervirus, humant papillomvirus, influensavirus, pneumococcer och hepatit B. Vidare rekommenderades profylaktisk behandling med co-trimoxazol för att undvika pneumocystisinfektion vid trippelbehandling med immunomodulerande farmaka. Förhoppningsvis kommer en mer strukturerad riskbedömning tillsammans med profylaktiska åtgärder minska risken för opportunistiska infektioner vid behandling med biologiska läkemedel.

Sammanfattningsvis ger ECCO-mötet en översiktlig bild av patofysiologiska aspekter vid inflammatorisk tarmsjukdom och belyser samtidigt ett antal aktuella kliniska aspekter av sjukdomarna under tre intensiva dagar. Nästa möte hålls i 5-7 februari 2009, boka in dagarna redan nu!

Text: Jonas Halfvarson, Sektionsansvarig Öl
Sektionen för Gastroenterologi
Örebro Universitetssjukhus